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Wilson è appena tornato all'ospedale; House non gli parla da quando Amber è morta tragicamente nell'ultimo episodio della quarta stagione.
Lou, una donna in carriera nella Woman's Majority, durante una riunione ha delle allucinazioni per cui cerca di liberarsi da una miriade di formiche che le camminano sul corpo, e viene ricoverata al Princeton Plainsboro. Cuddy vorrebbe che House si occupasse del suo rapporto con Wilson, ma House preferisce prendere in consegna il caso.
Nonostante l'allucinazione, nulla fa pensare a una malattia psicologica. La paziente è anemica e bradicardica e le cure non hanno effetto. Durante la diagnosi differenziale, Tredici cerca di trovare una diagnosi non correlata alla carriera di Lou, che la porta a numerosi viaggi e a un notevole stress psicofisico. House ritiene che Tredici sia meno razionale e che la sua obbiettività sia compromessa dall'aver scoperto di essere positiva alla Corea di Huntington, ma la lascia comunque lavorare.
La paziente viene curata per carenza di vitamina B12, ma durante la somministrazione ha un'emorragia rettale; inoltre, risulta positiva al test di gravidanza, ma i dottori non trovano alcun feto, né riescono a risalire all'origine dell'emorragia. House ripete l'ecografia per scoprire che il feto è in realtà ectopico, ed è ancorato all'intestino; per non compromettere la salute della paziente, è necessario terminare la gravidanza extrauterina. Chase esegue l'operazione durante la quale la paziente ha una grave emorragia.
Frattanto, Cuddy tenta in tutti i modi di far riavvicinare House e Wilson, il quale è deciso a dimettersi. House è sconvolto all'idea che il suo unico amico possa andarsene per colpa sua, ma non ha nessuna intenzione di esprimere i suoi sentimenti, nemmeno quando la Cuddy li costringe a rimanere nella stessa stanza a parlare. Dato che Wilson non vuole cambiare idea circa le sue dimissioni, House gli da un ultimatum: rimarrà a casa, rischiando che la sua paziente muoia, finché Wilson non si deciderà a rimanere.
Il team di House deve così affrontare da solo il caso, che si rivela più complicato quando scoprono che la gravidanza non era la soluzione ultima: la paziente continua a sbattere le palpebre ed è sempre più bradicardica, finché non va in arresto cardiaco, dal quale viene rianimata; dopodiché le viene impiantato un pacemaker temporaneo. Il problema sembra ora essere neurologico. Tredici ipotizza la sclerosi multipla, ma le cure non funzionano. Nel frattempo, Lou viene rimpiazzata sul lavoro. Poiché sembra non reagire, Tredici la aggredisce chiedendole per quale motivo si comporta come se non avesse stima di sé.
Esaminando il filmato dell'operazione, trovano un bozzo, ne fanno una biopsia e trovano tessuto con tracce di amiloidosi. Foreman consulta Wilson sulla possibile causa primaria dell'amiloidosi e Wilson suggerisce un linfoma, quindi iniziano la chemioterapia. La paziente sembra sentirsi meglio. Tredici trova il coraggio di parlare con la paziente e di riverlarle di essere malata, e di voler fare la differenza prima di perdere il controllo del proprio corpo e delle proprie emozioni. Lou le dice di voler cambiare lavoro e di aver fatto domanda per un posto di maggior responsabilità.
Tuttavia al suo ritorno House nota che la paziente sembra invecchiata, mentre prima della chemioterapia dimostrava una decina anni in meno della sua età; questo gli fa intuire che si tratta di un ceppo particolare di lebbra, la lebbra lepromatosa diffusa, contratta durante uno dei suoi viaggi, che ripulisce la pelle invece di farla deteriorare. La chemioterapia aveva ucciso una parte dei batteri che causavano la malattia, ma non l'avrebbe curata del tutto, e anzi avrebbe causato un peggioramento. Tredici conferma che le analisi hanno supportato la diagnosi; Lou le rivela che tornerà a lavorare per il suo precedente capo, dato che il rimpiazzo non era all'altezza.
House infine parla con Wilson chiedendogli di restare e che, nonostante sia stato tutto un incidente, si sente in colpa per la morte di Amber; Wilson gli dice che non lo incolpa, ma che deve comunque andarsene. Gli rinfaccia il fatto che durante la loro amicizia lui non gli ha mai posto un freno ed è rimasto a guardare cercando di fare il bene di House, il bene di tutti, ma non il suo, e Amber avrebbe voluto che si prendesse cura di se stesso. Alla fine gli dice che la loro amicizia è finita e che non è nemmeno sicuro che sia mai realmente esistita, e afferma che su quel bus House avrebbe dovuto trovarsi da solo.