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La puntata inizia con la morte improvvisa di quattro persone: tutte queste hanno in comune di aver ricevuto organi dal medesimo donatore. Gli ultimi due ricevitori, un anziano di nome Frank e una insegnante di matematica di nome Apple, vengono ricoverati e affidati alle cure del geniale dottore. Il team però non riesce a trovare in nessun modo un legame fra le sei persone, anche perché le morti erano avvenute non per il cedimento degli organi trapiantati ma per altri fino a quel momento sani; nel frattempo House è ancora concentrato sul perché e su come rimediare all'addio dell'amico Wilson. Per svolgere le sue indagini sulla vita del soggetto donatore e su quella degli sfortunati ricevitori, House assume un bislacco investigatore privato di nome Lucas; una volta terminate queste indagini, House lo incarica prima di pedinare un suo collega con cui vorrebbe sostituire Wilson (sottoponendolo anche a test personalmente, quali farsi pagare il conto alla mensa o chiedergli cosa ne pensa della sua dipendenza al Vicodin e dei suoi modi di fare, per valutarne le reazioni) e poi, capendo che questi non è adatto come "nuovo-Wilson", di pedinare Wilson per capire quante possibilità ci sono di tornare amici, senza però ricevere buone notizie.
Nel frattempo la diagnosi della paziente diventa un dilemma tra cancro (come sostiene House) e non cancro (come sostiene la sua equipe): alla fine impone la chemio, ma nonostante questa funzioni e faccia migliorare la paziente, House cambia idea e sostiene non si tratti di cancro. Prova a cercare consiglio da Wilson, ma questi lo prega di lasciarlo in pace per permettergli di andare avanti e gli chiude la porta in faccia, dicendogli che per lui non sarà mai più aperta. Mentre torna in ospedale parlando con Lucas, questi gli suggerisce un nuova soluzione: per confermarla chiede alla Cuddy di poter operare un intervento al cervello, intervento che Cuddy rifiuta mettendo due guardie nella camera di Apple per impedire al dottore di forzare la situazione; House quindi utilizza nuovamente il suo detective per sostituire i medicinali della paziente e causarle una crisi, ottenendo quindi il consenso per l'operazione. Durante l'operazione House suggerisce a Chase di verificare i medicinali, facendogli capire che dietro la crisi c'é il suo zampino, ma quando Chase prova a interrompere l'intervento il chirurgo trova l'anomalia che conferma la teoria di House: cellule staminali cancerogene del donatore, attaccando gli organi trapiantati, erano poi entrati in circolo nel corpo dei riceventi, integrandosi agli altri organi senza svolgerne realmente il compito, risultando così come cancro pur non essendolo. La puntata si conclude con House che telefona a Lucas chiedendogli se può essere interessato a lavorare per lui in maniera definitiva